Действие произведения построено вокруг ордена интеллектуалов, расположенного в вымышленной провинции Касталия.
События романа происходят в далеком будущем, при этом повествование ведется от лица вымышленного историка, который пишет биографию главного героя.
Индустриализованную Европу постигла духовная катастрофа. В то время авторитетность любых суждений перестала подвергаться критической оценке. Об экономике судили артисты, о философии — журналисты. Наука перестала быть серьёзным исследованием. Классическое искусство выродилось в масскульт. Любые публикации стали просто развлечением для читающей публики. Основным жанром стал фельетон — отсюда родилось название «фельетонная эпоха».
Через несколько сот лет после фельетонной эпохи будет создана страна интеллектуалов Касталия. В этой стране проходят долгий цикл обучения специально отобранные ученики. Определенная часть учеников находится в Касталии на правах временных поселенцев, поскольку образование в ее учреждениях очень престижно. Но большинство учеников остаются в Касталии пожизненно. Эта провинция, отдаленно напоминающая новоевропейский идеал «республики ученых», отдаленно — утопию Платона, управляется коллегией ученых-магистров, и подчинено принципу строгой иерархии.
Главным достижением кастальской интеллектуальной жизни является «игра в бисер», давшая заглавие самому произведению. По сути своей, «игра в бисер» представляет собой искусство сочинения метатекста, синтез всех отраслей искусства в одно, универсальное искусство.
В центре романа — легенда об одном из бывших Магистров игры, Йозефе Кнехте. Рассказ начинается с момента призвания совсем юного Йозефа Кнехта в касталийскую школу. Там он, среди прочего, знакомится с другим юношей, Плинио Дезиньори. Характерно, что имена у персонажей говорящие. «Кнехт» — это слуга или раб, а «Дезиньори» — от «сеньор» — господин. Кнехт вынужден вступать в длительные дискуссии с Дезиньори, который по-мальчишески максималистски отрицает важность и значение всего касталийского уклада жизни. Плинио уезжает из Касталии с целью продолжить полноценную жизнь в «настоящем мире», однако клянётся всегда оставаться другом и защитником касталийского мирка.
Возмужавший Кнехт включается в иерархию руководителей Касталии. Вскоре ему поручают важную миссию — наладить контакт между Касталией и бенедиктинским монастырем Мариафельс. В этом монастыре проживает отец Иаков, имеющий большой авторитет в католической церкви, отношения с которой у кастальского братства далеки от идеальных. В чертах отца Иакова угадывается его прототип — известный швейцарский историк Якоб Буркхардт.
Но однажды Кнехт решает покинуть Касталию и принимает должность наставника сына своего старого друга. Через несколько дней он погибает, утонув в озере. На этом история Йозефа Кнехта заканчивается.
Роман завершает заключительная часть, в которой собраны стихи и три рассказа, написанные Кнехтом во время его обучения в Касталии.
