Действие повести начинается и заканчивается в психиатрической лечебнице, в день и час таинственного исчезновения одного из пациентов. Соответственно, точное по смыслу название — «История болезни Чарльза Декстера Варда» (хотя в русском языке «Case» можно перевести и как «Случай»), которому врачи поставили диагноз «одержимость прошлым», даже не догадываясь, насколько они были правы.
Главный герой романа — Чарльз Д. Вард, молодой человек, увлечённый историей и архитектурой родного Провиденса. Повествование начинается с момента, когда он (как полагают) сбегает из больницы для душевнобольных, попав туда из-за многочисленных физиологических и психических нарушений. Основная часть романа рассказывает об изысканиях молодого человека, приведших его к трагическому концу, и о расследовании его случая Мариусом Виллеттом, врачом семьи Вардов.
Занимаясь генеалогическими исследованиями, Чарльз Вард находит среди своих предков некоего Джозефа Карвена, в 1692 бежавшего из Салема в Провиденс вследствие небеспочвенных подозрений в занятиях колдовством. На новом месте Карвен продолжил свои жуткие опыты, в частности, эксперименты по воскрешению мёртвых. Долгое время горожане терпели оккультиста, внушавшего им необъяснимый страх. Однако в 1771 году на его ферму невдалеке от города, где размещалась лаборатория, была устроена ночная облава, во время которой Джозеф Карвен погиб.
Узнав о своём печально известном предке, Чарльз Вард посвящает всё своё время исследованиям жизни колдуна. Так он находит портрет Джозефа Карвена (на которого Вард похож как две капли воды), его зашифрованный дневник, а позже — его могилу. Характер молодого человека сильно меняется. Он с головой уходит в занятия оккультизмом, забросив прежнее увлечение стариной, отказывается поступать в университет и проводит несколько лет в Европе, где изучает тайные знания. В результате ему удается возродить к жизни далекого предка. Этот поступок имеет роковые последствия: Джозеф Карвен убивает Чарльза Варда и, пользуясь их сходством, занимает его место. Однако культурный шок от встречи с новым временем порождает многочисленные странности в поведении. Это, а также физические нарушения, вынуждают Теодора Варда, отца Чарльза, поместить его в частную лечебницу.
Все это время доктор Виллетт пытается разгадать загадку таинственных изменений, произошедших с Чарльзом Вардом. Поиски приводят доктора в катакомбы, где Карвен оборудовал лабораторию. Доктору Виллетту удается вызвать к жизни некое сверхъестественное существо, которое приказывает уничтожить «Варда» — Джозефа Карвена. Желая удостовериться в гибели молодого человека, доктор обыскивает дом Вардов и находит тело Чарльза. Затем он приходит в больницу и, с помощью магического ритуала, уничтожает Джозефа Карвена, положив конец деятельности колдуна и отомстив за Чарльза Варда.
