"В поисках Аляски" начинается с объяснения, какую "роль" играет главный персонаж и рассказчик, Майлз Холер, в своей школе. Его родители, даже не подозревающие о том, что у него совсем нет друзей, организуют ему прощальную вечеринку перед тем, как он уедет из родной Флориды в старшую школу Калвер Крик, Алабама, и этой вечеринкой ставят его в неловкое положение. Вопрос, уезжает ли он из-за отсутствия друзей, Майлз игнорирует. Он зачитывает родителям предсмертные слова Франсуа Рабле "Я иду искать Великое Возможно", объясняя, что именно за Великим Возможно он отправляется в школу-интернат.
Вскоре после появления в Калвер Крике Майлз встречает своего соседа, Чипа "Полковника" Мартина. Полковник придумывает Майлзу прозвище Толстячок, высмеивая худощавость и высокий рост Холтера. Чип знакомит новичка со своей подругой, Аляской Янг, привлекательной, но очень эмоциональной девушкой. В этот же день Толстячок впервые попадает в неприятности - посреди ночи его выхватывают из кровати и ведут на озеро "выходники", группа богатых ребят, названных так из-за того, что каждые выходные они проводят не в интернате, а у себя дома. Розыгрыш, которым встречают каждого новичка, принимает серьезные обороты, и это становится причиной конфликта выходников с компанией Полковника и Аляски, но именно благодаря этому конфликту начинается их дружба с Толстячком. Последний, влюбившись в Аляску, однажды наконец-то сближается с ней, но посреди ночи Аляска, плачущая и умоляющая о помощи, просит его и Полковника отвлечь директора школы, чтобы она могла сбежать из Калвер Крика. Даже не узнав, зачем, ребята помогают ей.
На утро друзья узнают, что девушка погибла в автокатастрофе. Чувствуя себя виновными в ее смерти, они решают устроить финальный розыгрыш в честь Аляски. В это же время Толстячок пытается понять, из-за чего же погибла Янг, зачем посреди ночи она решила срочно уехать из школы.
В финале выясняется, что она поехала на могилу матери, так как считала себя ответственной за ее смерть и каждый год приезжала к ней на кладбище. Из-за сильного опьянения девушка не справилась с машиной и врезалась в полицейский автомобиль. Книга заканчивается эссе Толстячка на тему религии и прощанием с Аляской Янг.
