Главный герой романа, Юрий Живаго, предстаёт перед читателем маленьким мальчиком на первых страницах произведения, описывающих похороны его матери: «Шли и шли и пели „Вечную память“ …» Юра — потомок богатой семьи, сделавшей себе состояние на промышленных, торговых и банковских операциях. Брак родителей не был счастливым: отец бросил семью ещё до смерти матери.
Осиротевшего Юру на некоторое время приютит дядя, живущий на юге России. Затем многочисленные родственники и друзья отправят его в Москву, где он как родной будет принят в семью Александра и Анны Громеко.
Исключительность Юрия становится очевидной довольно рано — ещё юношей он проявляет себя как талантливый поэт. Но при этом решает идти по стопам своего приёмного отца Александра Громека и поступает на медицинское отделение университета, где также проявляет себя как талантливый врач. Первой любовью, а впоследствии и женой Юрия Живаго становится дочка его благодетелей — Тоня Громеко.
У Юрия и Тони было двое детей, однако, затем судьба разлучила их навсегда, и свою младшую дочь, родившуюся после расставания, доктор никогда не видел.
В начале романа перед читателем постоянно возникают новые лица. Всех их свяжет в единый клубок дальнейший ход повествования. Одна из них — Лариса, невольница престарелого адвоката Комаровского, которая всеми силами пытается и не может вырваться из плена его «покровительства». У Лары есть друг детства — Павел Антипов, который впоследствии станет её мужем, и Лара увидит в нём своё спасение. Поженившись, они с Антиповым не могут найти своего счастья, Павел бросит семью и отправится на фронт Первой мировой. Впоследствии он станет грозным революционным комиссаром, сменив фамилию на Стрельников. По окончании гражданской войны он планирует воссоединиться с семьёй, однако, этому желанию так и не суждено будет сбыться.
Юрия Живаго и Лару судьба разными путями сведёт в провинциальном Юрятине-на-Рыньве (вымышленном Уральском городе, прообразом которого послужила Пермь), где они тщетно ищут убежища от уничтожающей всё и вся революции. Юрий и Лариса встретятся и полюбят друг друга. Но вскорости нищета, голод и репрессии разлучат и семью доктора Живаго, и Ларину семью. Два с лишним года Живаго будет пропадать в Сибири, служа военным доктором в плену у красных партизан. Совершив побег, он пешком вернётся обратно на Урал — в Юрятин, где снова встретится с Ларой. Его супруга Тоня, вместе с детьми и тестем Юрия, находясь в Москве, пишет о скорой принудительной высылке за границу. В надежде переждать зиму и ужасы Юрятинского реввоенсовета, Юрий и Лара укрываются в заброшенной усадьбе Варыкино. Вскоре к ним приезжает нежданный гость — Комаровский, получивший приглашение возглавить Министерство юстиции в Дальневосточной республике, провозглашённой на территории Забайкалья и российского Дальнего Востока. Он уговаривает Юрия Андреевича отпустить Лару и её дочь с ним — на восток, обещая переправить их затем за границу. Юрий Андреевич соглашается, понимая, что никогда больше их не увидит.
Постепенно он спивается и начинает сходить с ума от одиночества. Вскоре в Варыкино приходит супруг Лары — Павел Антипов (Стрельников). Разжалованный и скитающийся по просторам Сибири, он рассказывает Юрию Андреевичу о своём участии в революции, о Ленине, об идеалах советской власти, но, узнав от Юрия Андреевича, что Лара всё это время любила и любит его, понимает, как горько он заблуждался. Стрельников кончает с собой выстрелом из охотничьего ружья. После самоубийства Стрельникова доктор возвращается в Москву в надежде бороться за свою дальнейшую жизнь. Там он встречает свою последнюю женщину — Марину, дочь бывшего (ещё при царской России) Живаговского дворника Маркела. В гражданском браке с Мариной у них рождаются две девочки. Юрий постепенно опускается, забрасывает научную и литературную деятельность и, даже осознавая своё падение, ничего не может с этим поделать. Однажды утром, по дороге на работу, ему становится плохо в трамвае, и он умирает от сердечного приступа в центре Москвы. Проститься с ним к его гробу приходят сводный брат Евграф и Лара, которая вскоре после этого пропадёт без вести.
Впереди будут и Вторая мировая, и Курская дуга, и прачка Таня, которая поведает убелённым сединами друзьям детства Юрия Андреевича — Никанору Дудорову и Михаилу Гордону, пережившим ГУЛАГ, аресты и репрессии конца 30-х, историю своей жизни; окажется, что это внебрачная дочь Юрия и Лары, и брат Юрия генерал-майор Евграф Живаго возьмёт её под свою опеку. Он же составит сборник сочинений Юрия — тетрадь, которую читают Дудоров и Гордон в последней сцене романа. Роман завершается 25-ю стихотворениями Юрия Живаго.
