Негр Том — раб джентльмена Шелби из штата Кентукки. После проигрышей на бирже Шелби соглашается отдать Тома и мальчика Гарри работорговцу Гейли. Подслушав разговор Шелби и Гейли, мать Гарри невольница Элиза предупреждает Тома и совершает побег с сыном. Ей удаётся переправиться по льдинам через реку Огайо, фермеры на другом берегу отводят её к аболиционистам, переправляющим людей в Канаду. Её муж, мулат Джордж Гаррис, доведённый до отчаяния обращением своего хозяина, тоже совершает побег, путешествуя под видом испанского джентльмена. Джордж воссоединяется с Элизой. Беглые рабы дают вооружённый отпор отряду охотников за людьми. Джорджу и его семье удаётся достичь Канады.
Несмотря на предупреждение Элизы, негр Том, очень набожный добросовестный работящий человек, решает покориться воле Божьей и не подводить своего хозяина. Гейли присоединяет его к партии рабов, отправляющейся пароходом по реке на Юг. В пути Том спасает упавшую за борт девочку по имени Евангелина Сен-Клер, дочь богатого и знатного новоорлеанца Огюстена Сен-Клера, который соглашается выкупить Тома у Гейли. Том становится кучером в доме Сен-Клера. Проходит два года. Ева умирает от чахотки, Сен-Клер получает смертельное ранение во время потасовки в баре. Вдова Сен-Клера Мари после смерти мужа распродаёт всех рабов с аукциона.
Тома покупает рабовладелец с Юга Саймон Легри — жестокий, деспотичный человек. На своей плантации он выжимает из рабов всё возможное, избивает и унижает их. Том дорого ему обошёлся, и Легри планирует сделать из него надсмотрщика, такого же кровожадного, как и его собаки, которыми он травит провинившихся. Но дядя Том верен своим принципам. Он не только не соглашается на эту «должность», но и приносит в жизнь совсем отчаявшихся людей радость и добро, насколько это возможно под неусыпным взором бесчеловечных надсмотрщиков. Невольница Касси предлагает Тому убить Легри, захватить его деньги и бежать, но Том отказывается. Касси совершает демонстративный побег с молодой невольницей Эммелиной, после чего женщины прячутся на чердаке дома Легри. Разъярённый безуспешными поисками и неповиновением Тома, Легри и его надсмотрщики негры Сэмбо и Квимбо избивают Тома до полусмерти и бросают умирать в чулане, где его находит молодой Джордж Шелби, прибывший за Томом. Джорджу удаётся застать Тома лишь в последние минуты его жизни. Джордж хоронит Тома. Касси в отместку несколько раз показывается в виде привидения Легри, тот не выдерживает, пускается в запой и умирает.
На борту парохода Джордж встречает Касси с Эммелиной и сестру Джорджа Гарриса, ставшую мадам де Ту. Герои находят Гарриса в Канаде, Касси узнаёт в Элизе свою дочь, проданную в рабство. На деньги сестры Джордж получает образование и уезжает с семьёй, тёщей и сестрой в Либерию.
Джордж Шелби даёт вольную всем своим рабам, а хижину Тома оставляет как символ былого и устаревшего.
