В то время, когда Эдгар По писал «Убийство на улице Морг», понятия детектив ещё не существовало, хотя истории, авторы которых старались продемонстрировать похожие способы распутывания загадок, уже были известны. Мадемуазель де Скюдери из одноимённой новеллы (1819) Э. Т. А. Гофмана, своего рода мисс Марпл XVII века, расследует серию убийств, и этот рассказ иногда называют первой детективной историей. Другой претендент на первенство в жанре — роман «Задиг, или Судьба» (1748) Вольтера, герои которого наделены «великолепными распознавательными способностями».
В сентябре — декабре 1838 года в Burton's Gentleman's Magazine (предшественник Graham’s Magazine) в форме рассказов были напечатаны мемуары французского сыщика Франсуа Видока «Неопубликованные страницы жизни Видока, французского министра полиции», подлинность которых вызывает сомнения. Известно, что Эдгар По ознакомился с этим сочинением, и некоторые биографы писателя утверждают, что Дюпен был списан с образа Видока, представленного в этих мемуарах. Имя героя, возможно, было заимствовано у Дюпена — персонажа той же серии рассказов. В одной из историй картина преступления схожа с описанной в «Убийстве на улице Морг»: шеи жертв настолько изрезаны, что головы практически отделены от тел. Можно предположить, что осведомлённость писателя о деятельности Видока, популярность французского сыщика и интерес американских читателей к газетной уголовной хронике и привели По к мысли написать произведение, предметом которого стало криминальное расследование, а место героя занял сыщик. Что касается сюжетного поворота рассказа, По, вероятно, был вдохновлён реакцией публики на орангутанга, показанного в Масонской Зале в Филадельфии летом 1839 года.
По мнению литературоведа Юрия Ковалёва, Эдгар По, вероятно, перенёс действие «Убийства на улице Морг» в Париж, а героем сделал француза, потому что отдавал себе отчёт в некоторой странности и непривычности новеллы для американского читателя.
«Убийство на улице Морг» первым из произведений По было переведено на французский язык.
Сам Эдгар По, особенно в ранний период творчества, также любил демонстрировать читателю свои аналитические способности: например, при написании шуточного рассказа «Три воскресенья на одной неделе» (1841) или при разоблачении принципа работы шахматного автомата Иоганна Мельцера (эссе «Шахматист Мельцера», 1836).
Изначально По назвал рассказ «Убийство на улице Трианон», но затем переименовал его, чтобы лучше ассоциировать со смертью. Рассказ впервые был опубликован 20 апреля 1841 года в филадельфийском Graham's Magazine, где По в то время работал редактором. Гонорар за «Убийство на улице Морг» составил 56 долларов — необычно много, к примеру, за стихотворение «Ворон», написанное четыре года спустя, По получил всего 9 долларов.
В 1843 году По решил издавать серию брошюр со своими новеллами, печатая в номере по одному произведению. Такую идею подал литераторам Чарльз Диккенс, романы которого издавались по частям. По напечатал только одну брошюру под названием «Романтическая проза Эдгара А. По». В неё вошли «Убийство на улице Морг» и сатирическое произведение «Человек, которого изрубили в куски». Номер продавался по 12,5 центов. В эту версию рассказа «Убийство на улице Морг» были внесены 52 изменения по сравнению с оригинальным текстом из Graham’s Magazine. Рассказ также вошёл в состав собрания нескольких произведений По с простым названием «Рассказы», опубликованного в 1845 году. При этом сам автор не принимал участия в отборе рассказов для сборника.
