Биохимия метаболизма. Учебное пособие

Регуляция скорости цикла трикарбоновых кислот

Регуляция скорости цикла трикарбоновых кислот осуществляется на уровне регуляции скорости нескольких реакций цикла. В большинстве случаев скорость функционирования метаболических циклов определяется их начальными этапами.

Полагают, что так же обстоит дело и в случае цикла лимонной кислоты. Общая скорость его функционирования во многих тканях определяется первой реакцией: синтезом цитрата. Разумеется, скорость цитратсинтазной реакции регулируется концентрацией ее субстратов, в частности концентрацией ацетил-СоА, а она в свою очередь зависит от активности пируватдегидрогеназного комплекса. Регулируется эта реакция также концентрацией второго субстрата – оксалоацетата; возможно даже, что этот фактор играет главную роль, поскольку концентрация оксалоацетата в митохондриях очень низка и зависит от метаболических условий. На активность цитратсинтазы влияет также концентрация сукцинил-СоА, одного из более поздних промежуточных продуктов цикла. Как только концентрация сукцинил-СоА превышает нормальный стационарный уровень, цитратсинтаза сразу же ингибируется, поскольку сукцинил-СоА понижает ее сродство к ацетил-СоА, то есть сукцинил-СоА является отрицательным аллостерическим регулятором (ингибитором) цитратсинтазы, уменьшающим ее активность. Жирные кислоты, служащие предшественниками ацетил-СоА тоже ингибируют цитратсинтазу, являясь отрицательными аллостерическими эффекторами. В некоторых клетках роль аллостерических ингибиторов цитратсинтазы играют цитрат и NADH.

У большей части клеток окисление изоцитрата до α-кетоглутарата и CO₂, которое может происходить под действием двух разных изоцитратдегидрогеназ, регулируется, по-видимому, путем аллостерической стимуляции NAD-зависимого фермента, вызываемой AДФ. В то же время NADH и NADPH действуют как отрицательные аллостерические модуляторы изоцитратдегидрогеназной активности.

Ингибитором активности α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса служит продукт реакции сукцинил-СоА. Таким образом, в цикле лимонной кислоты регулируются, по меньшей мере, три стадии, и только в своих деталях эта регуляция у разных типов клеток несколько различается.

Скорость гликолиза в нормальных условиях согласована со скоростью функционирования цикла лимонной кислоты: в клетке до пирувата расщепляется ровно столько глюкозы, сколько необходимо для того, чтобы обеспечить цикл лимонной кислоты «топливом», т. е. ацетильными группами ацетил-СоА. Ни пируват, ни лактат, ни ацетил-СоА обычно не накапливаются в аэробных клетках в больших количествах; их концентрации поддерживаются на некоем постоянном уровне, соответствующем динамическому равновесию. Согласованность между скоростью гликолиза и скоростью функционирования цикла лимонной кислоты объясняется не только тем, что первый процесс ингибируется высокими концентрациями АТФ и NADH, т. е. компонентами, общими для гликолитической и дыхательной стадий окисления глюкозы; определенную роль в этой согласованности играет также и концентрация цитрата. Продукт первой стадии цикла лимонной кислоты – цитрат является аллостерическим ингибитором фосфофруктокиназы, катализирующей в процессе гликолиза реакцию фосфорилирования фруктозо-6-фосфата.