Почти все события романа происходят в вымышленном городке Макондо, но имеют отношение к историческим событиям в Колумбии. Город был основан Хосе Аркадио Буэндиа, волевым и импульсивным лидером, глубоко заинтересованным в тайнах вселенной, которые ему периодически открывали заезжие цыгане во главе с Мелькиадесом. Город постепенно растёт, и правительство страны проявляет интерес к Макондо, но Хосе Аркадио Буэндиа оставляет руководство городом за собой, переманив присланного алькальда (мэра) на свою сторону.
В стране начинается гражданская война, и скоро в неё втягиваются жители Макондо. Полковник Аурелиано Буэндиа, сын Хосе Аркадио Буэндиа, собирает группу добровольцев и отправляется на борьбу против консервативного режима. Пока полковник участвует в военных действиях, Аркадио, его племянник, берёт руководство городом на себя, но становится жестоким диктатором. Через 8 месяцев его правления консерваторы захватывают город и расстреливают Аркадио.
Война длится несколько десятков лет, то затихая, то вспыхивая с новой силой. Полковник Аурелиано Буэндиа, утомлённый бессмысленной борьбой, заключает мирный договор. После того, как договор подписан, Аурелиано возвращается домой. В это время в Макондо прибывает банановая компания вместе с тысячами мигрантов и иностранцев. Город начинает процветать, и один из представителей рода Буэндиа — Аурелиано Второй быстро богатеет, выращивая скот, который, благодаря связи Аурелиано Второго с любовницей, магически быстро размножается. Позже, во время одной из забастовок рабочих, Национальная армия расстреливает демонстрацию и, погрузив тела в вагоны, сбрасывает их в море.
После банановой бойни город в течение почти пяти лет попадает под непрерывные дожди. В это время рождается предпоследний представитель рода Буэндиа — Аурелиано Бабилонья (первоначально именовавшийся Аурелиано Буэндиа, прежде, чем он обнаружит в пергаментах Мелькиадеса, что Бабилонья — фамилия его отца). А когда дожди прекращаются, в возрасте более чем 120 лет умирает Урсула, жена Хосе Аркадио Буэндиа, основателя города и рода. Макондо же становится заброшенным и пустынным местом, в котором не родится скот, а здания разрушаются и зарастают.
Аурелиано Бабилонью вскоре остался один в разваливающемся доме Буэндиа, где он изучал пергаменты цыгана Мелькиадеса. Он на некоторое время прекращает их расшифровку из-за бурного романа со своей тётей Амарантой-Урсулой. Когда она умирает при родах, а их сын (который рождается со свиным хвостиком) съеден муравьями, Аурелиано наконец расшифровывает пергаменты. Дом и город попадают в смерч, как говорится в столетних записях, в которых содержалась целая история семейства Буэндиа, предсказанная Мелькиадесом. Когда Аурелиано завершает переводить, город окончательно стирается с лица земли.
